2020年伊始，新型冠状病毒疫情突至，并在中国爆发，但随着中国地区疫情的逐渐平息，海外却波澜再起。2020年3月12日，世界卫生组织总干事谭德塞将新型冠状病毒肺炎疫情定性为大流行，截止北京时间2020年4月7日，国内疫情中现有确诊2266人，累计确诊83074人，国外疫情中现有确诊人数为996220人，累计确诊1270267人。目前国外疫情感染人数暂未出现拐点，随着感染人数持续增加，无症状感染者也陆续出现，因此新冠疫苗的研制在这场“没有硝烟的战争”中显得至关重要。

 本期我们就来简单的介绍一下关于疫苗的知识。

疫苗研制周期长、耗费资金巨大

疫苗是20世纪公共卫生领域最大的成就之一，作为保护易感人群、预防和控制传染病的最经济、最有效的手段，疫苗是生物医疗领域研究的热点和产业发展的重点。

疫苗的研制过程漫长、复杂，且资金投入巨大。根据全球数据，研发一个全新疫苗的平均时间成本为12年，资金成本为6-11亿美元。

图1：疫苗的研制周期

一支疫苗的诞生，最少要经过四个阶段：

第一步，从患者身体中提取病毒样本。

第二步，分离病毒，制成疫苗。

第三步，动物实验，又分为两步，首先为试验动物注射疫苗并进行观察、抽血检测，评估疫苗的安全性和有效性；过关后，还要做动物保护试验，用活病毒攻击注射了疫苗的动物，并观察这些动物是否会被感染。

第四步，在确保工艺可控、质量稳定及安全有效后，可向国家药品监督管理部门申请开展临床试验。

图2：部分疫苗问世时间

疫苗大致分为如下几类：

减毒疫苗这类疫苗的优势在于诱导产生的抗原数量、性质和位臵均与天然感染相似，因此免疫力强、作用时间长。但对于儿童及老年人等免疫力较差的接种者，有一定可能发生突变并复毒力，存在潜在的致病危险。

灭活疫苗是指先对病毒或细菌抗原进行培养，然后用加热或化学剂将其灭活所制成的疫苗。与减毒疫苗相比，灭活疫苗采用的是非复制性抗原，因此安全性好，但同时也牺牲了一定的免疫原性，通常需要加强免疫。

重组疫苗是利用基因工程技术，将病原体能诱发机体免疫应答的蛋白质对应的 DNA插入细菌、酵母或哺乳动物细胞中，经表达、纯化后而制得的疫苗。与减毒/灭活疫苗相比，重组疫苗的副作用以及引起相关疾病感染的风险进一步降低。目前应用较为广泛的乙肝疫苗（HepB）和宫颈癌疫苗（HPV）就是重组疫苗的成功典范。

核酸疫苗又称基因疫苗，其将抗原蛋白对应的DNA或mRNA序列直接导入被接种者细胞，通过宿主细胞的转录系统转录并翻译成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，从而使被接种者获得相应的免疫保护。

全球疫苗市场高度集中

根据2018年最新数据，英国葛兰素史克、美国辉瑞、美国默沙东、美国赛诺菲巴斯德四大巨头的全球疫苗市场占有率超50%.

图3：疫苗生产四大巨头

目前，全球疫苗市场为寡头竞争。近年来前四大疫苗巨头（GSK、赛诺菲、默沙东、辉瑞）占据全球疫苗市场大部分市场份额，2018年四大巨头的疫苗业务分别实现销售额74.9亿美元、57.3亿美元、68.0亿美元和63.3亿美元，合计实现销售额263.5亿美元。

图4：全球疫苗市场规模

据估测，全球疫苗市场规模由2014年的341亿美元增加至2018年的494亿美元，受全球对疫苗接种日益增加的需求、政府及国际机构的支持以及研发新疫苗的驱动，预计2020年全球疫苗市场规模将超580亿美元。

中国疫苗市场 

图5：我国疫苗产业发展史

我国疫苗分为一类疫苗和二类疫苗，我国自1978年开始建立和实施计划免疫，将麻疹疫苗、百白破疫苗、脊髓灰质炎疫苗、卡介苗等四种疫苗纳入计划免疫，可以预防麻疹、百日咳、白喉、破伤风、脊髓灰质炎、结核病六种疾病，简称“四苗六病”。一类疫苗品种会不定期调整增补。

二类疫苗是公民自费并且自愿受种的其他疫苗，常见的有口服轮状病毒疫苗、甲肝疫苗、HIB疫苗等。

图6：一类疫苗及二类疫苗分类

 图7：生产二类疫苗的部分企业

中国疫苗市场的供应者大致可分为四类：国有七大所、民企、外企、地方国资委下属企业。当前我国疫苗产业已进入二类疫苗驱动发展的阶段，其中二类苗中的新型疫苗为行业增长的最重要驱动力，也构成了疫苗企业的核心竞争力。

国有七大所包括中生旗下的兰州所、长春所、上海所、北京所、成都所、武汉所， 以及由卫健委管辖的昆明所（中国医学科学院医学生物学研究所）。七大所是我国疫苗系统最核心的单位，承载了大量基础疫苗（尤其是一类苗）的生产任务。从批签发数据看，七大所批签发占据了市场半壁江山。

民企是疫苗行业的新兴力量，大多成立于1990年-2010年之间。 基于对盈利的追求和更灵活的机制，民营企业在创新疫苗研发方面有较好表现。

外企是国内疫苗行业的重要补充，为市场提供多种重要、甚至独家品种。

地方国资委下属企业有国资背景，但缺乏七大所的地位和资源，大多品种较为单一。 例如华北制药金坦生物、长春百克和吉林迈丰、成大生物等等。

新冠疫苗的研制

现阶段大众希望疫情得到尽快的控制，但疫苗的研发共组并不是一蹴而就，尽管目前现代医学飞速发展，但疫苗的研发仍是一个漫长的艰难的过程，本次新冠疫情下，目前也有部门疫苗进入临床阶段。但根据疫苗研发的流程，及时对其进行快速审批，减少II/III期的临床入组数量要求，也需要半年以上的有效性和安全观察期。

冠状病毒直径约80～120nm，基因组全长约27-32kb，是目前已知RNA病毒中基因组最大的病毒。冠状病毒仅感染脊椎动物，如人、鼠、猪、猫、犬、狼、鸡、牛、禽类。2019新型冠状病毒是目前已知的第7种可以感染人的冠状病毒，其余6种分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV（引发重症急性呼吸综合征）和MERS-CoV（引发中东呼吸综合征）。

图8：冠状病毒结构示意图

   从病毒结构构成来看，其基金组编码的结构蛋白有4-5种，分别为S蛋白、核衣壳蛋白N、膜蛋白M、小膜蛋白E及血凝素酷酶HE。从目前研究来看，新冠病毒的传染性为何更强？科学家用的冷冻电镜技术，终于找到了其背后的原因——新冠病毒的关键刺突蛋白（S蛋白）与人体细胞的受体蛋白的亲和力，要远高于SARS-CoV。

图9：全球在研新冠疫苗整理（部分）

为确保尽早研发成功，科学家们并行安排了多条技术路线，包括灭活疫苗、mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗等，目前部分疫苗品种已计入动物实验阶段，已成功构建新冠肺炎感染的老鼠、猴子等动物模型，为开展药物和疫苗的安全性、有效性评价提供了基础条件。    

但即便努力加快步伐，距离疫苗上市，还是需要一定时间，在这段时间里，我们应该做到： 

剩下的就交给科学和时间吧！